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解讀制藥用水/純化水的分類、水質標準
水是藥品生產中確保藥品質量的關鍵因素之一，特別是在輸液生產中，工藝用水顯得尤為重要。對于申請GMP認證的制藥企業而言，其生產設施的潔凈級別以及制藥用水的標準，將是GMP認證過程中需要重點審查的兩個主要項目。
純水管道系統
一、制藥用水的類別及其水質標準
1、制藥水的分類
制藥用水一般可分為三類：飲用水、純化水和注射用水。根據《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000年版藥典）規定。
所包含的制藥用水中還特別列出“殺菌注射用水”這一項。其含義為：
1.飲用水（Potable Water）：通常指由自來水公司提供的自來水，也稱為原水。根據2000年版中國藥典的規定，飲用水不得直接用于制劑、制備或實驗用水。
1.2純化水：經過蒸餾、離子交換、反滲透或其他合適方法處理后，得到的用于制藥的飲用水，且不含任何添加劑。
通過離子交換法、反滲透法和超濾法等非熱處理技術制得的純化水，通常被稱為去離子水。
用特殊設計的蒸餾器通過蒸餾法獲得的純凈水，通常被稱為蒸餾水。
純化水可以用作配制普通藥物制劑的溶劑或實驗用水，但不得用于制備注射劑。
注射用水是以純化水為原料，經過專門設計的蒸餾設備進行蒸餾、冷凝和膜過濾而制成的。當前常見的蒸餾設備包括多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。經過蒸餾處理后的水，還需經過孔徑不大于0.45μm的微孔過濾，才能被用作注射用水。注射用水可用作制備注射劑的溶劑。
(4) 滅菌注射用水：是按照注射劑生產工藝制備的專用水，主要用于溶解滅菌粉末或稀釋注射液。
國家標準
2、制藥用水的水質標準
1、飲用水應遵循中華人民共和國的國家標準《生活飲用水衛生標準》(GB5749-2022)。需要定期對飲用水的水質進行檢測。鑒于目前原水水質受到有機物等污染的加劇，需要針對不同種類的污染物采取有效的應對措施，以確保飲用水水質的穩定，避免因水質波動影響藥品的質量。
2、純化水：應遵循2020年版中國藥典中關于純化水的標準。該藥典對純化水的酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物及重金屬等指標均制定了具體的檢測方法和要求。
在制水過程中，通常會通過在線檢測純化水的電阻率來反映水中離子的濃度。制藥行業要求純化水的電阻率一般要達到≥0.5MΩ·cm/25℃，而用于注射劑和滴眼劑容器沖洗的純化水，其電阻率則應≥1.0MΩ·cm/25℃。
在生產純化水的過程中，水質可能會受到污染，因此在各類生產設備上特別需要關注微生物污染的情況。應定期監測設備的各個部位及其排出的水，尤其是在這些部位經過幾小時的停用后再次使用時。為了防止微生物的滋生和污染，必須定期對設備管道進行清洗，并更換膜組件或再生離子交換樹脂。
3、注射用水應符合2020年版中國藥典規定的標準。2020年中國藥典除了在氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物及重金屬等方面，根據純化水的檢測方法進行檢查并符合要求外，還對氨的檢測采用的氯化銨溶液（作為對照液）的用量進行了調整，從1.5ml減少至1.0ml。此外，針對水中細菌內毒素的含量，藥典提出了具體的檢測方法與要求，規定每1ml注射用水中的細菌內毒素含量必須低于0.25EU。
二、《中國藥典》對純化水的質量標準有明確規定。
在《中國藥典》中，制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和無菌注射用水。作為制藥生產過程中重要的工藝用水，純化水在藥品的生產及用藥者的安全方面發揮著關鍵作用。
制藥工藝用水是用于制備注射用水和潔凈蒸汽的基礎水源，也可用于多種化學試劑和診斷試劑的配置，以及清潔各類儀器、設備和容器。經過多年的發展和實際應用，純化水分配系統已經從最初的單一供水點，發展為一整套完善的純化水分配系統設計方案。這些方案涵蓋了供水設計、流量設計、管道設計、無菌設計、溫度設計以及對各種理化和微生物指標的控制設計等。
2020年12月30日，新版《中國藥典》正式開始實施。與2015年版相比，2020年版在純化水的相關內容上沒有實質性變化，企業可以繼續按照原文件執行。
2020版《中國藥典》分為四部分出版，規定了純化水的質量應符合第二部分關于純化水的相關標準。純化水可以用作配制普通藥物制劑的溶劑或實驗用水，也可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑中藥材的提取溶劑；此外，它還可用作口服和外用制劑的配制溶劑或稀釋劑，以及非滅菌制劑用器具的清洗水；同時也可以作為非滅菌制劑用藥材的提取溶劑。需要注意的是，純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水的制備方法多樣，必須嚴格監測各個生產環節，防止微生物污染，以確保使用點的水質。
純化水的使用特點：作為制藥生產中的重要原輔料，純化水的主要使用特點包括：
通常是連續生產所需的原材料。
在使用之前，很難安排批次的發放。
微生物檢測結果比水的使用時間延遲。
《中國藥典》要求純化水設備具備合理的消毒和滅菌方案，以有效控制系統內的微生物負荷。此外，網絡管道系統應保持湍流狀態，設計上應避免死角，采用熱消毒和化學消毒的方法均可有效地抑制微生物。
純化水系統必須接受驗證。需要通過在線或離線方法對水質進行監測，按照規定的周期和流程對系統進行維護，并定期檢查系統的各個組成部分，以確保純化水系統穩定運行，所生產的水符合預期用途。
三、純化水設備中的純化水管道消毒方式。
純化水設備的出水管道經過一段時間的使用，會滋生一層生物膜。這層生物膜主要是由于微生物與一些雜質附著在管道內壁上，形成了強粘性的膜層，難以清除。為了徹底清除純化水生產管道中的生物膜，并防止純化水中的微生物超標，我們應該采取什么措施呢？
1、化學消毒常用的劑量包括甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、雙氧水和次氯酸鈉等，其中以雙氧水使用頻繁，其濃度為3%，消毒時間需超過0.5小時。需要指出的是，企業在采取化學消毒時，應制定清洗措施以去除消毒后的殘留化學劑。
2、臭氧消毒：目前在純凈水系統中，連續去除細菌和病毒的最佳方法是使用臭氧，但需在使用點之前安裝紫外線燈。此方法適合用于純凈水管道的消毒。
3、紫外線消毒：波長在200nm至300nm之間的紫外線具備很強的殺菌能力，其中253.7nm的紫外線效果最佳。安裝時應盡量靠近使用點，并在其后安裝除菌級濾芯。可與熱消毒或化學消毒方法結合使用，以促進過氧化氫和臭氧的降解。注意：紫外燈的光強會隨時間減少，因此應配備光強度檢測儀或時間記錄器，以便定期清潔或更換紫外燈管。
4、巴斯德消毒（熱力消毒）：這種方法在純化水系統中使用較少。通常會將管道系統的溫度保持在60至80℃，持續30到60分鐘。它適合用于活性炭過濾器、軟化器以及儲存循環管道。
5、蒸汽消毒：通常在制備注射用水的企業中使用。注射用水的管道系統應能夠利用純蒸汽（如121℃，0.2 MPa）進行滅菌。儲罐和管道需設有滅菌和消毒接口，若使用蒸汽滅菌，還需配備足夠的排水器。
上一個: 注射用水設備的設備工藝原理
下一個: 純化水系統預處理單元的工作原理詳解
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