聯系創洋
電話:
021-66126658
021-66126659
盧總：
139-1700-9455
昆山電話：
0512-5759 1865
郵箱:
sy.lu@cy-water.com
地址:上海市普陀區曹楊路1700號辰金高尚領域T9幢308室
如何有效防控制藥設備在生產過程中的污染？
影響藥品質量的因素
藥品的質量直接影響患者的用藥安全。要生產出高品質、合格的藥品，必須具備三個要素：(1) 合格的專業人員；(2) 符合GMP標準的軟件，包含合理的劑型、處方及工藝，以及合格的原輔材料、各項規格和管理制度；(3) 符合GMP要求的硬件，包括合適的生產環境、條件，以及符合標準的廠房和設備。
制藥設備在生產過程中對污染的防控重要性
從上述內容可見，生產環境及其條件和設備是影響藥品質量的重要因素。在藥品生產過程中，生產環境和條件可能會受到微生物、粉塵、微粒、腐蝕、錯誤以及交叉污染等影響。制藥設備在防控生產過程中污染方面涉及兩個層面：首先，設備本身不應該對藥物或環境造成污染；其次，設備應具備有效的污染控制措施。因此，GMP對直接參與藥品生產的制藥設備制定了一系列指導性規定，核心目標是確保藥品質量，防止生產過程中可能對藥物造成的污染，以及對環境和人體健康的潛在危害。因此，制藥設備的設計必須符合GMP標準，以減少污染因素，并具備良好的污染防控能力。
制藥設備的設計符合良好生產規范（GMP）的標準。
在制藥GMP的特定環境中，制藥設備的產品設計、制造、技術和性能等方面應遵循設備GMP設計的基本原則，以推動制藥設備GMP規范的建立與完善。具體內容如下：
設備的設計必須滿足藥品生產和工藝要求，具備安全性、穩定性和可靠性，便于清洗、消毒或滅菌，同時便于生產操作和維修保養，并能有效防止錯誤和交叉污染。
應嚴格把控設備的材料選擇。與藥物直接接觸的部件必須選用無毒、無腐蝕性且不會與藥物發生化學反應的材料，同時應避免釋放微?；蛭剿幤?。
(3) 與藥物直接接觸的設備內表面和工作部件表面，應盡量避免設計臺面、溝槽及外露的螺栓連接。表面應保持平整、光滑，無死角，便于清洗和消毒。
(4) 設備不得對裝置外部環境造成污染。由于不同類型的設備會產生不同形式的污染，因此應采取相應的防塵、防漏、隔熱和防噪音等措施。
在易燃和易爆的環境中使用的設備，應配置防爆電器，并具備消除靜電和安全保護裝置。
無菌制劑的灌裝或分裝設備應在適當的潔凈室內進行操作，并采用100級層流潔凈空氣和正壓保護。
藥液、注射用水以及凈化壓縮空氣管道的設計應避免存在死角和盲管。所用材料應無毒且耐腐蝕，內部表面需經過電化學拋光，以便于清潔。
(8) 當由于摩擦產生的微小異物或不可避免地使用潤滑劑時，應對相關部件進行密封，并與工作區域隔離，所使用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染。
（9）對無菌設備的清洗，特別是與藥品直接接觸的部位和部件的滅菌，應明確標注滅菌日期，并在必要時進行無菌效果的驗證。設備清洗最好配備在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）系統。
設備設計應遵循標準化、通用化、系列化以及機電一體化的原則，確保生產過程連續、封閉，并具備自動檢測功能，這樣才能全面落實設備的GMP要求。
制藥設備在生產過程中防控污染的措施
制藥工藝的復雜性導致設備功能多樣化，而制藥設備的優劣主要體現在能否滿足使用需求、遵循GMP標準以及防止環境污染。在藥品生產中，制藥設備是確保藥品質量的重要工具。GMP對設備的要求主要關注降低生產過程中的藥品污染，以達到保障藥品質量的目的。制藥設備可以通過功能、外觀設計、材料選用和設備驗證等方面來進行污染防控。
功能方面
凈化功能
潔凈是GMP的重要組成部分，要滿足這一標準，在藥品加工過程中，凡是藥物可能暴露的區域，其潔凈度必須達到要求，且在可能有人機污染的情況下，原則上應設計凈化功能。不同設備對這一功能的要求形式各異，具體如下：
在工藝中使用氣體的設備，特別是那些與藥品或直接接觸包裝材料的設備，必須對氣體進行終端過濾與滅菌處理，例如泡罩包裝機所使用的壓縮空氣。
(2) 洗瓶或其他藥品包裝材料的清洗設備，應考慮工藝用水的清潔程度，通常采用注射用水或純化水，例如用于洗瓶機和膠塞清洗等設備的水源。
在生產過程中，產生粉塵的設備應配備除塵機或捕塵裝置，例如粉碎機、制粒機和壓片機等。
在潔凈室（區域）內，通過凈化空調系統對各功能區域進行凈化，并保持相對壓差，以防止粉塵擴散和交叉污染。
隔離功能
根據GMP的要求，制劑生產過程應盡量避免微生物和微粒熱原的污染，而采用隔離技術是一種有效的措施。由于無菌產品的生產必須在高標準的環境中進行配料、灌裝、分裝和封閉，其工藝過程中存在許多變動因素，這對無菌藥品的生產提出了特別的要求。因此，在制劑設備設計中，重要的一點就是實現生產過程的密閉性，以實施隔離技術。
醫藥工業的隔離技術涵蓋了無菌產品的生產，如水針、粉針和輸液等，以及醫療注射器的制造等多個方面。在無菌生產過程中，為了防止污染，需要在制劑設備周圍設計并建立隔離區，以將操作人員與灌裝區隔離開來。通過采用嚴格的隔離技術和自動控制系統，可以最大程度地減少操作人員對環境的干擾，同時顯著降低無菌生產環境中產品受到微生物污染的風險。
在位清潔與消毒功能
在位清洗（CIP）是一種自動化清洗過程，通常用于工業設備和管道的內部清洗，以確保衛生和安全。
在藥品生產過程中，設備的清洗和滅菌是消除微生物污染的關鍵措施。CIP（在位清洗）是一套綜合性的技術系統，涵蓋了設備、管道、操作規程、清洗劑配方，以及自動控制和監控的要求。它通過控制清洗液的循環流動，能夠在盡量不拆卸或移動設備和管道的情況下，進行有效的清洗。根據GMP的要求，制藥設備應當設計為易于清洗，尤其是在更換產品時，所有設備、管道和容器必須按照規定進行徹底的清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑和環境污染物之間的交叉污染。此外，還需去除沖洗水中的殘留物、設備在運行過程中釋放的異物和不溶性微粒，從而降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。
在位滅菌（SIP）
SIP是制藥設備符合GMP標準的重要組成部分。主要適用于無菌生產過程中的管道輸送線、配制罐、過濾系統、灌裝系統和水處理系統等。SIP操作所需的拆裝工作較少，便于實現自動化，從而降低因人為因素引起的污染及其他負面影響。
其他滅菌方法同樣值得關注。例如：(1) 利用空調系統中的臭氧發生器對潔凈區空氣進行滅菌，這種方法能夠有效殺滅多種致病微生物，擴散范圍廣，無死角，并且沒有有毒殘留和二次污染，環保性良好；(2) 在純化水出口處應配備滅菌裝置，以確保純化水的出口質量；(3) 緩沖室內安裝紫外燈可對進入潔凈區的工具、物料和包裝材料進行滅菌。
在線監測與控制功能
在線監測與控制功能主要是指設備具備分析和處理系統，能夠自動完成多個步驟或工序。這也是實現聯線、聯動操作和控制的基礎。根據GMP的要求，藥品生產應保持連續性，并盡量縮短工序之間的傳輸時間，以減少人與藥物的接觸和藥物的暴露時間，這應成為設備設計和改造的重要指導原則。實踐表明，聯動機組或生產線能夠將前后工藝設備有效地連接成流水線，成功克服了由于多次轉序導致的交叉污染問題。
安全防護功能
其實質是為了確保藥品質量和保障人身安全，可以考慮以下幾點：
在易燃易爆的環境中使用的設備，應采取防爆電氣設備，并配備安全報警裝置及安全保險裝置，例如可燃氣體報警器。
有些情況還需要考慮特定情況下的保護措施，例如高速運轉設備的“緊急制動”和高壓設備的“安全閥”等。
制劑設備的保護功能，如無瓶不灌、自動廢棄、故障停機、異物排除等，可以通過儀器、儀表和電腦技術實現。這些技術能夠在設備操作中提供預警、顯示和處理，取代人工操作和經驗判斷，從而減少廢品，提高設備的自動操作和保護能力。
外觀結構方面
制藥設備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發生反應，清除設備內外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是必不可少的，且要求極為嚴格。GMP要求設備外形整潔就是為達到易徹底清潔而規定。
(1)強調對整體結構與形體的簡化，這是對設備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點下進行形體的簡化，可使設備常規設計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可最大限度地減少藏塵、積污，易于清洗；
(2)對與生產操作無直接關系的機構，應盡可能設計內置、內藏式。如傳動等部分設計成內置式；
(3)與藥物接觸部分的構件，均應具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應力求簡潔、拋光到位；
(4)包覆式結構是制藥設備中最多見的，也是簡便的手段。將復雜的機體、本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的；
(5)潤滑是機械運動所必需的，在制藥設備中有相當一部分屬臺面運動方式。動桿動軸集中、結構復雜，又都與藥品生產有關，且設備還有清洗的特定要求。無論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔，以保證在潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。
材料方面
GMP規定制造設備的材料不能對藥品的性質、純度、質量產生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應考慮設備與藥物等介質接觸，或有腐蝕性、有氣味的環境下不發生反應，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產中跑、冒、漏、滴等現象，減少火災、爆炸等安全事故的發生以及減少對環境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應具有這些性質。
金屬材料
凡與藥物或腐蝕性介質接觸及在潮濕環境下工作的設備，均應選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質、鈦及鈦復合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時應謹慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應作表面處理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不應出現不銹鋼件配用普通螺栓的情況。
非金屬材料
在制藥設備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應結合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質考慮，密封填料和過濾材質由應注意衛生性能的要求。
材料腐蝕的危害
舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機生產注射用水，使用前檢驗發現熱原不合格，操作人員誤認為停運時間長的原因。根據以往的驗證結果，重新處理管道、貯罐，連續運行3天也就合格了?？墒牵B續運行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗，發現多效蒸餾水機的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機上。又采取了一次分段檢測，查找結果是多效蒸餾水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質的后，問題得到解決，且以后沒有發生此類問題。可見，腐蝕影響產品質量。
設備驗證方面
GMP始終把藥品生產驗證作為重要內容，無論什么驗證，設備都無一例外地成為驗證過程的主要受檢硬件。就生產設備而言，驗證是指通過聯動試車的方法，考察工藝設備運行的可靠性，主要運行參數的穩定性和運行結果重現性等的一系列活動，故其實際意義即模擬生產。GMP對影響藥物生產質量的各種因素實施全面控制，核心是保證藥品生產全過程在質量控制之下，把藥品生產質量事故幾率降到最低點。
結語
作為制藥企業的工程技術人員和生產管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產管理方法，而合格藥品的生產離不開符合GMP認證要求的制藥設備。
只有充分理解，并掌握GMP對制藥設備的基本要求和管理，才能做好設備的選型、操作、保養、維護等工作，也只有善于從設備這一關鍵環節去發現其在生產過程中影響產品質量的因素，才能完善設備管理，防止污染發生。
可見，制藥設備對生產中污染的防控意義包括：(1)是保證產品質量的基礎；(2)是設備功能完善與否的標志；(3)是GMP對制藥設備的要求；(4)給GMP驗證和接受國家GMP認證提供保證；(5)是設備選擇、管理的依據；(6)是生產順利進行的保障；(7)是設備改造與更新的發展方向。
上一個: GMP對制藥用水系統的要求
下一個: 制藥工程設備行業在中國的發展前景？
服務號
微信公眾號
地址:上海市普陀區曹楊路1700號辰金高尚領域T9幢308室
電話: 021-66126658 021-66126659
傳真: 021- 6507 1195
郵箱: 951970355@qq.com